Investigación de la Universidad de Kanazawa: Imágenes AFM de alta velocidad revelan cómo una enzima cerebral forma una estructura de anillo dodecamérico

KANAZAWA, Japón, 26 de diciembre de 2025 /PRNewswire/ — Científicos del Instituto de Ciencias de la Vida Nano (WPI-NanoLSI) de la Universidad de Kanazawa han capturado imágenes en tiempo real que muestran cómo una enzima cerebral clave se organiza para ayudar a la formación de la memoria. Su estudio, publicado en Nature Communications, revela que la enzima CaMKII forma estructuras mixtas de subunidades α/β cuyas interacciones estabilizan las señales relacionadas con el aprendizaje en las neuronas.

Un interruptor molecular para el aprendizaje

Una de las enzimas más importantes del cerebro para el aprendizaje y la memoria es la proteína quinasa II dependiente de Ca²⁺/calmodulina (CaMKII). Esta enzima actúa como un interruptor molecular, encendiendo y apagando señales para ayudar a las células nerviosas a fortalecer sus conexiones, un proceso conocido como plasticidad sináptica.

Cuando aprendemos, los enlaces entre las neuronas, llamados sinapsis, se refuerzan. La CaMKII impulsa este cambio reorganizando y activando moléculas dentro de estas sinapsis.

La CaMKII está compuesta por 12 subunidades de proteínas dispuestas en un anillo. Dos tipos de subunidades, α (alfa) y β (beta), se mezclan en diferentes cantidades en varias regiones del cerebro. Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que el equilibrio preciso entre estas dos formas es importante para la formación de la memoria, pero hasta ahora, nadie había visto realmente cómo las subunidades α y β se combinan y funcionan juntas dentro de la estructura de la enzima.

Filmando moléculas en movimiento

Utilizando microscopía de fuerza atómica de alta velocidad (HS-AFM), el equipo de la Universidad de Kanazawa dirigido por Mikihiro Shibata filmó los movimientos dinámicos de la CaMKII a nivel de molécula única. Las imágenes revelaron que las subunidades α y β se mezclan dentro del anillo de 12 unidades en una proporción de 3:1, lo que coincide estrechamente con la composición natural encontrada en el cerebro anterior de los mamíferos.

Los investigadores también descubrieron que las subunidades β se posicionaban preferentemente una al lado de la otra, con una probabilidad de adyacencia del 83%, formando pequeños grupos dentro de la estructura en anillo de la enzima.

Memoria molecular estable

Cuando la enzima fue activada por calcio y calmodulina (señales asociadas con la actividad neuronal), estas subunidades β adyacentes formaron "complejos de dominio quinasa" estables que persistieron durante períodos prolongados.

Esta estructura redujo la actividad catalítica general de la enzima pero mantuvo una superficie abierta que podía continuar interactuando con otras proteínas, permitiendo que la señalización relacionada con la memoria persistiera incluso después de que la señal de calcio inicial se desvaneciera.

"Nuestras películas de AFM de alta velocidad muestran cómo la CaMKII se reorganiza a nivel molecular para estabilizar las señales de memoria", dice Shibata. "Las subunidades β actúan como anclas que mantienen la enzima en una configuración activa que apoya la memoria".

Enfoque experimental

• Los investigadores combinaron técnicas estructurales y bioquímicas avanzadas para descubrir el mecanismo:
• AFM de alta velocidad: Capturó movimientos en tiempo real de las subunidades de CaMKII con resolución nanométrica.
• Ensayos bioquímicos: Cuantificó la activación enzimática y la desfosforilación bajo diferentes condiciones.
• Modelado AlphaFold3: Predijo la forma e interacciones de los dímeros de subunidades β que se forman durante la activación. 
• Estos enfoques integrados revelaron cómo las subunidades CaMKIIβ estabilizan el estado activo y ayudan a mantener la memoria estructural que subyace a la potenciación a largo plazo (LTP), la base celular del aprendizaje.

Implicaciones y próximos pasos

Los hallazgos proporcionan una nueva perspectiva sobre la arquitectura molecular de la memoria y abren posibilidades para estudiar cómo las mutaciones o desequilibrios de subunidades en la CaMKII contribuyen a los trastornos neurológicos y psiquiátricos.

El equipo planea extender sus estudios de HS-AFM para observar cómo la CaMKII interactúa con los filamentos de actina y los receptores sinápticos como el NMDAR, que vinculan la actividad de la enzima con los cambios en la forma y conectividad neuronal.

Glosario

• CaMKII: Proteína quinasa II dependiente de Ca²⁺/calmodulina, una enzima cerebral clave involucrada en el aprendizaje y la memoria.
• HS-AFM: Microscopía de fuerza atómica de alta velocidad, un método de imagen poderoso para observar el movimiento molecular en tiempo real.
• Subunidad: Una molécula de proteína individual que forma parte de un complejo más grande.
• Fosforilación: Una modificación química que activa o desactiva las enzimas.
• Heterooligómero: Un complejo molecular compuesto por dos o más tipos diferentes de subunidades.

Referencia

Keisuke Matsushima, Takashi Sumikama, Taisei Suzuki, Mizuho Ito, Yutaro Nagasawa, Ayumi Sumino, Holger Flechsig, Tomoki Ogoshi, Kenichi Umeda, Noriyuki Kodera, Hideji Murakoshi y Mikihiro Shibata. "Dinámica estructural de heterododecámeros mixtos de subunidades CaMKIIα/β filmados por AFM de alta velocidad".

Nature Communications 16, 10603 (2025).

DOI: 10.1038/s41467-025-66527-9

URL: https://www.nature.com/articles/s41467-025-66527-9 

Financiación

Este trabajo fue apoyado por la Iniciativa Mundial de Centros de Investigación de Primera Clase (WPI), Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología (MEXT), Japón, JSPS KAKENHI (JP24K21942, JP25H00972, JP22H04926 Apoyo Avanzado de Bioimagen (ABiS), JP23H0424, JP24H01298), y subvenciones de la Fundación Conmemorativa Mochida para la Investigación Médica y Farmacéutica, Fundación Conmemorativa Uehara, Fundación Naito, JST CREST (JPMJCR1762 a N.K. y H.F.), JST SPRING (JPMJSP2135) y JST ERATO (JPMJER2403).

Contacto

Kimie Nishimura (Sra.)
Planificación de Proyectos y Divulgación, Oficina de Administración de NanoLSI
Instituto de Ciencias de la Vida Nano, Universidad de Kanazawa
Kakuma-machi, Kanazawa 920-1192, Japón
Email: [e-mail] 

Instituto de Ciencias de la Vida Nano (WPI-NanoLSI), Universidad de Kanazawa

Comprendiendo los mecanismos a nanoescala de los fenómenos de la vida mediante la exploración de "nano-reinos inexplorados". Las células son las unidades básicas de la vida. En NanoLSI, los investigadores desarrollan tecnologías de nanosondas que permiten la imagen directa, el análisis y la manipulación de biomoléculas como proteínas y ácidos nucleicos dentro de células vivas. Al visualizar estos procesos a nanoescala, el instituto busca descubrir principios fundamentales de la vida y la enfermedad.

https://nanolsi.kanazawa-u.ac.jp/en/ 

Acerca de la Iniciativa Mundial de Centros de Investigación de Primera Clase (WPI)

El programa WPI fue lanzado en 2007 por el Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología de Japón (MEXT) para fomentar centros de investigación de clase mundial con entornos de investigación sobresalientes. Los centros WPI disfrutan de un alto grado de autonomía, lo que permite una gestión innovadora y colaboración global. El programa es administrado por la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (JSPS).

Portal de Noticias WPI: https://www.eurekalert.org/newsportal/WPI

Sitio principal del programa WPI: www.jsps.go.jp/english/e-toplevel

Acerca de la Universidad de Kanazawa

Fundada en 1862 en la Prefectura de Ishikawa, la Universidad de Kanazawa es una de las principales universidades nacionales integrales de Japón con una historia que abarca más de 160 años. Con campus en Kakuma y Takaramachi-Tsuruma, la universidad mantiene su principio rector de ser "una universidad de investigación dedicada a la educación, mientras abre sus puertas tanto a la sociedad local como global".

Reconocida internacionalmente por sus institutos de investigación, incluido el Instituto de Ciencias de la Vida Nano (WPI-NanoLSI) y el Instituto de Investigación del Cáncer, la Universidad de Kanazawa promueve la investigación interdisciplinaria y la colaboración global, impulsando el progreso en salud, sostenibilidad y cultura.

http://www.kanazawa-u.ac.jp/en/

Ver contenido original:https://www.prnewswire.com/news-releases/kanazawa-university-research-high-speed-afm-imaging-reveals-how-brain-enzyme-forms-dodecameric-ring-structure-302649514.html

FUENTE Kanazawa University